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血管内皮生长因子基因启动子区多态性与血管性痴呆的关系被引量：2: 2009年; 目的研究血管内皮生长因子（VEGF）基因启动子区多态性与血管性痴呆（VD）发病的关系。方法选择中国北方汉族139例VD患者和150名健康对照者。用直接测序的方法对VEGF基因启动子区测序；用聚合酶链反摩限制性片段长度多态（PCR—RFLP）和直接电泳PCR产物的方法对VEGF基因启动子区多态性进行分型，并对所有标本进行载脂蛋白Ee4（ApoEe4）基因分型，将两组受试者分为携带和不携带ApoEe4基因亚组[ApoEe4（＋）和ApoEe4（-）组]。结果①中国北方汉族人群中的VEGF基因启动子区存在-2578C／A、-2549I／D和-1154G／A三个多态性位点。其中-2578C／A和-2549I／D存在显著的连锁不平衡，-2549I／D位点为18个碱基的插Ⅳ缺失。②多态性位点-2578C／A、-2549I／D的基因型频率、等位基因频率分布，VD组患者和健康对照组间差异无统计学意义（P〉0．05）。经过ApoEe4分层后，VD组和对照组基因型频率、等位基因频率分布差异也无统计学意义。-1154G／A位点，VD组患者的GG基因型频率、G等位基因频率分布明显高于健康对照组（P=0．037，P=0．018）。ApoEe4（-）的亚组中，这种差异同样存在（P=0．021，P=0．010）。用Logistic回归校正年龄、性别和ApoEe4基因后，显示-1154G／A位点GG基因型患者VD的发病风险是AA基因型的1．58倍（OR=1．58，95％CI：1．073—2．338，P=0．020）。（3）ApoEe4（-）的亚组中，-2549I／-1154A单体型在VD组中少于健康对照组（OR=0．536，95％CI．O．328～0．877，P=0．012）。-2549I／-1154G单体型在VD组中明显多于健康对照组（OR=1．785，95％CI：1．018～3．131，P=0．041）。在ApoEe4（＋）的亚组中差异无统计学意义。结论VEGF基因启动子区-1154G／A位点的GG基因型是VD发病的危险因素。此危险因素是独立于ApoEe4基因而影响VD发病的。; 袁倩贾建平; 关键词：血管内皮生长因子A

Nicastrin启动子区多态性与散发阿尔茨海默病相关性研究: 2009年; 目的探讨Nicastrin(NCSTN)基因启动子区多态性与散发阿尔茨海默病(sporadic Alzheimer s dis-ease,SAD)发病的关系及其机制。方法用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)和直接测序的方法对中国北方汉族359例SAD患者和331名正常对照者NCSTN基因启动子区单核苷酸多态性位点(SNP)进行筛查,基因分型后,进行病例对照-相关分析。构建三种不同基因型启动子质粒,通过双荧光报告基因系统检测不同启动子质粒的转录活性。结果①中国北方人群中的NCSTN基因启动子区ATG上游2245 bp范围内存在3个SNP:-1216C/A(rs2147471),-796T/G(rs10752637)和-436C/T(rs1324738);②-1216C/A和-796T/G的基因型频率在各自的SAD组和正常对照组中的分布差异有统计学意义;③三种启动子质粒的转录活性差异无统计。结论NCSTN启动子区SNP:-796T/G和-1216C/A,与SAD的发病具有相关性,但未发现这两个位点具有病理学功能。; 马中华丛琳王珊贾建平董秀敏; 关键词：阿尔茨海默病 NICASTRIN 启动子单核苷酸多态性位点

载脂蛋白D基因多态与散发性阿尔茨海默病的相关性被引量：1: 2008年; 目的通过检测载脂蛋白D基因（apolipoprotein D gene，ApoD）单核苷酸多态位点，探讨其与北方汉族人群散发性阿尔茨海默病（sporadic Alzheimer’s disease，SAD）的相关性。方法应用聚合酶链反应（PCR）及直接测序筛查ApoD基因所有外显子及其两端内含子多态位点。选取等位基因频率大于10％的位点，利用PCR-限制性片段长度多态性（PCR—RFLP）技术，采用病例封照相关性研究方法，研究256例SAD患者以及294名健康人的ApoD多态位点与SAD发病的关系。同时对位点间的连锁不平衡及构建的单体型进行相关性分析。结果ApoD第2号外显子存在T／C多态性（rs5952），第3号内含子（rs1568566）存在C／T多态性。ApoD m5952T／C和rs1568566C／T等位基因频率和基因型频率在SAD组和对照组间的分布差异有统计学意义。Logistic回归分析表明携带rs5952C或rs1568566T等位基因分别增加SAD发病风险：校正后rs5952 χ^2=9．282（P=0．002）；m1568566 χ^2=5．072（P=0．024）。进一步分析证实性别和ApoD多态性存在交互作用。rs5952-rs1568566位点间存在连锁不平衡。结论北方汉族人ApoD基因存在第2号外显子m5952和第3号内含子rs15685662个多态位点；ApoD多态可增加SAD发病风险；携带rs5952T或rs1568566C单体型可能对SAD的发病有一定的保护作用。; 陈燕贾建平; 关键词：阿尔茨海默病载脂蛋白类

血管内皮生长因子基因启动子区多态与散发性阿尔茨海默病的关系被引量：2: 2009年; 目的研究血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）基因启动子区多态与散发性阿尔茨海默病（sporadic Alzheimer’s disease，SAD）发病的关系。方法用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性（PCR—RFLP）或直接测序的方法对北方汉族279例SAD患者和317名健康对照者进行多态分型。采用SPSS11．5统计学软件包进行等位基因和基因型分布的比较及其与疾病的关联分析。结果北方汉族人群中VEGF启动子存在3个多态位点：-2578C／A（rs699947）、-2549I／D（rs35569394）和-1154G／A（rs1570360），其中-2549I／D位点为18个碱基的插入或缺失。-2578C／A和-2549I／D存在显著的连锁不平衡，当-2578为A等位基因时，-2549I／D位点有18个碱基的插入，而当-2578是C纯合子时，-2549I／D位点则为18个碱基的缺失。这3个多态位点的基因型频率、等位基因频率以及单体型分布在SAD患者和对照组间差异无统计学意义。用Logistic回归校正年龄、性别和ApoE状态后，-1154G／A的GG基因型增加了SAD的发病风险。在不携带ApoEs4的亚组中，单体型-2549D／-1154G可能增加SAD的发病风险（OR=1．325，95％CI 1．023～1．716，P=0．033）。结论北方汉族人群中VEGF启动子存在3个多态位点-2578C／A、-2549I／D和-1154G／A。-1154G／A的GG基因型增加了SAD的发病风险。在不携带APOE ε4的情况下，VEGF启动子的-2549D／-1154G单体型可能是SAD发病的危险因素。; 袁倩贾建平王芬秦伟周爱红; 关键词：阿尔茨海默病血管内皮生长因子A

稳定表达人野生型淀粉样前体蛋白细胞模型的建立与鉴定被引量：1: 2009年; 目的建立和鉴定稳定表达人野生型淀粉样前体蛋白（APP）的人神经母细胞瘤细胞系SH—SY5Y细胞模型。方法脂质体转染法将含人野生型APP751cDNA的真核表达质粒pcDNA3／APPAP751^WT转染至SH—SY5Y细胞，G418对转染后细胞进行筛选，获得稳定表达人野生型APP751，细胞模型。Western blotting法、MTT比色法和放射免疫法检测细胞APP表达水平，细胞生长情况和细胞内外β-淀粉样蛋白（Aβ）表达水平。结果转染组细胞APP表达水平明显高于未转染组和空载体组。未转染组和空载体组细胞滞留期为12h，对数生长期为12h-4d；转染组细胞滞留期为24h，对数生长期为1～4d；培养12h后，转染组细胞活力低于未转染组和空载体组（t=4．363，P=0.002；t=4．040，P=0．003），培养1d后，转染组细胞活力降低，且低于未转染组和空载体组（t=4．736，P=0．001；t=4．317，P=0．005），其余各时间点差异均无统计学意义（P〉0．05）。转染组细胞细胞外AB表达水平高于未转染组和空载体组（t=7．690；P=0．000；t=7．448，P=0．000），而3组细胞细胞内Aβ表达水平则差异无统计学意义（P〉0.05）。结论成功建立稳定表达人野生型APP751的人神经母细胞瘤细胞系SH-SY5Y细胞模型，为进一步研究阿尔茨海默病的发病机制提供了良好的细胞模型。; 王芬方伯言贾建平; 关键词：阿尔茨海默病淀粉样Β蛋白前体神经母细胞瘤细胞系转染

降低细胞胆固醇水平对β-淀粉样肽生成的影响被引量：3: 2009年; 目的观察降低细胞胆固醇水平对β-淀粉样肽(β-amyloid,Aβ)生成的影响,初步探讨胆固醇和阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)的相关性。方法以稳定表达人野生型淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein,APP)的神经母细胞瘤SH-SY5Y细胞为模型,分别给予β-甲基环糊精或洛伐他汀对细胞系进行处理;胆固醇定量试剂盒测定细胞内胆固醇水平的变化,放射免疫法测定细胞培养液中Aβ的含量,Western Blot方法半定量检测全长型APP和可溶性APPα的水平。结果β-甲基环糊精和洛伐他汀处理组分别降低细胞胆固醇水平67.5%和49.5%(P<0.05),细胞培养液中Aβ含量分别降低39.5%和25.7%(P<0.05),sAPPα含量分别增加3.5倍和2.0倍(P<0.05)。结论降低细胞胆固醇水平使细胞外Aβ含量减少,sAPPα含量增加,这提示胆固醇可能通过影响APP代谢途径而参与AD的病理过程。; 王芬魏翠柏贾建平; 关键词：Β-淀粉样肽淀粉样前体蛋白胆固醇阿尔茨海默病

洛伐他汀对淀粉样前体蛋白β位点裂解酶表达和活性的影响被引量：1: 2010年; 目的研究洛伐他汀对淀粉样前体蛋白β位点裂解酶(β-site APP cleaving enzyme,BACE1)表达和活性的影响。方法予洛伐他汀对SH-SY5Y细胞系进行处理;通过噻唑蓝比色(MTT)法观察其对细胞活力的影响;采用酶法测定胆固醇含量,采用荧光光度法测定BACE1活性,采用WesternBlot方法检测BACE1蛋白的表达量。结果与对照组相比,5μmol/L洛伐他汀组作用24h后细胞胆固醇水平下降33.0%(胆固醇与总蛋白含量的比值:3.33vs.4.97;F=5.13,P=0.020),同时BACE1活性下降13.8%(343.14vs.398.22;F=3.773,P=0.035);5μmol/L洛伐他汀组作用48h后细胞胆固醇水平下降49.2%(胆固醇与总蛋白含量的比值:2.65vs.5.22;F=12.239,P=0.001),同时BACE1活性下降38.0%(274.75vs.443.14;F=13.610,P<0.01);洛伐他汀组BACE1蛋白表达量与对照组相比无统计学差异(P>0.05)。结论洛伐他汀不影响BACE1蛋白的表达,但可以抑制BACE1蛋白的活性,同时伴细胞胆固醇水平降低,这为阿尔茨海默病(Alzheimersdisease,AD)的防治提供了新的思路。; 王芬魏翠柏贾建平; 关键词：洛伐他汀胆固醇阿尔茨海默病

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北京市自然科学基金(7071004)

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