贵州医科大学贵州省化学合成药物研发利用工程技术研究中心
- 作品数：25 被引量：42H指数：4
- 相关机构：北京大学人民医院云南大学化学科学与工程学院教育部自然资源药物化学重点实验室中山大学药学院更多>>
- 发文基金：国家自然科学基金贵州省自然科学基金贵州省科技计划项目更多>>
- 相关领域：医药卫生化学工程理学更多>>
- Cocktail探针药物法研究化合物PT-46的CYP酶系抑制作用被引量：1
- 2021年
- 考察抗肿瘤优选化合物PT-46对细胞色素P 450(CYP450)酶系的抑制作用,评价化合物潜在的药物相互作用。基于UPLC/MS分析方法,运用Cocktail探针底物法研究PT-46对体外人肝微粒体中5种常见CYP酶(CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6及CYP3A4)的抑制作用。结果表明,PT-46对人肝微粒体中CYP1A2、CYP2D6、CYP3A4等酶没有抑制作用,对CYP2C9及CYP2C19的抑制IC 50值分别为19.6μM及19.2μM,存在一定的抑制作用。本研究初步考察了PT-46潜在的药物相互作用,为该化合物的后期临床前研究提供参考。
- 王丽丽程飞张娜娜郑雪梅张吉泉陈瑞
- 关键词：肝微粒体细胞色素P450酶系
- 吲哚生物碱Vindoline与Vindorosine的合成研究进展
- 2022年
- Vindoline与Vindorosine是从长春花中分离得到的Aspidosperma型吲哚生物碱.两个化合物都具有高度官能团化的五环吲哚啉骨架,且具有包含3个季碳在内的6个连续的手性中心.由于这两个分子复杂而有趣的化学结构,至少有15个课题组对其进行了合成研究.按照时间顺序对以上两个分子的合成进展进行综述.
- 孔祥凯张逸鹏党菱婧陈文张洪彬
- 关键词：全合成
- N-芳酰基取代的二氢吲哚-3-乙酸类衍生物的设计、合成与体外降糖活性研究
- 2019年
- 目的:设计、合成N-芳酰基取代的二氢吲哚-3-乙酸类衍生物,并评价其体外降糖活性。方法:以吲哚衍生物2-[5-(苄氧基)-1-(4-氯苯甲酰基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]乙酸(GY3)为先导化合物,以4-苯甲氧基苯肼盐酸盐及4-氧戊酸甲酯为原料,经Fischer吲哚环合、还原、酰胺化及水解等4步反应得到8种N-芳酰基(3-羟基苯甲酰基、3-氰基苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基、4-甲磺酰基苯甲酰基、4-乙酰胺基苯甲酰基、3-乙酰氨基苯甲酰基、异烟酰基、吡啶-2-甲酰基)取代的二氢吲哚-3-乙酸类衍生物。采用人肝癌细胞HepG2测试目标化合物的体外促葡萄糖消耗活性。结果:共合成8个N-芳酰基取代的二氢吲哚-3-乙酸类目标化合物,其结构均经质谱、核磁共振氢谱及碳谱确证。在1.0μmol/L条件下,所合成化合物在HepG2细胞上的促葡萄糖消耗百分率为5.4%～9.1%,其中,2-[(2R,3S)-5-苄氧基-2-甲基-1-(4-甲磺酰基苯甲酰基)-2,3-二氢-吲哚-3-基]乙酸的降糖活性最好,其促葡萄糖消耗百分率为(9.10±1.81)%,与阳性对照药物二甲双胍接近[(10.58±1.68)%],但仍弱于先导化合物GY3[(12.15±0.78)%]。结论:二氢吲哚类化合物的N-芳酰基芳环上引入不同吸电子取代基团,如氰基、硝基、甲磺酰基等,其降糖活性不同程度下降,且弱于卤素取代基的GY3。
- 张吉泉武婷婷马才玉马晓王建塔汤磊
- 关键词：降糖活性构效关系
- 降糖活性物6-苄氧基-9-(-4-氯甲苯酰基)-四氢化咔唑-3-羧酸在人工胃肠液中的稳定性研究及降解产物分析
- 2019年
- 目的:考察降糖活性物6-苄氧基-9-(-4-氯甲苯酰基)-四氢化咔唑-3-羧酸(简称"ZgO2")在人工胃肠液中的稳定性,并分析其降解产物。方法:采用高效液相色谱法,以吲哚美辛为内标,检测ZgO2在空白人工胃液(pH 1.3,不含酶)、空白人工肠液(pH6.8,不含酶)、人工胃液(pH 1.3,含胃蛋白酶)和人工肠液(pH 6.8,含胰蛋白酶)中孵育6 h的含量变化,计算ZgO2剩余百分比;利用超高效液相色谱-四极杆-飞行时间质谱(UPLC-Q-TOF/MS)技术分析对照样品(ZgO2对照品溶液)、空白样品(未加入ZgO2的孵育溶液)、孵育样品(稳定性试验中ZgO2浓度变化最明显的孵育体系)的总离子流图,比较差异峰,通过MS图推测降解产物。结果:ZgO2在空白人工肠液和人工肠液中孵育不同时间的剩余百分比均在90%～110%范围内;ZgO2在酸性(pH 1.3)条件中不稳定,在孵育3 h时剩余百分比约为50%,继续孵育剩余百分比无明显变化,人工胃液(含酶)中的剩余百分比低于空白人工胃液(不含酶)的剩余百分比,但相差不明显。孵育样品与对照样品、空白样品的差异体现在负模式扫描下保留时间为5.23 min时,该时间点色谱峰的MS显示,低能量扫描通道存在m/z 320.127 2[M-H]-的准分子离子峰,高能量通道可见碎片离子峰230.081 5、276.138 2,推测ZgO2在酸性(pH 1.3)条件下可能发生酰胺键断裂生成6-苄氧基-四氢化咔唑-3-羧酸。结论:ZgO2在人工肠液中稳定性良好;在酸性(pH 1.3)条件下不稳定,基本上不受胃蛋白酶的影响,降解产物可能为6-苄氧基-四氢化咔唑-3-羧酸。
- 张吉泉郝阳陈瑞王丽丽汤磊
- 关键词：降解产物
- 白薇化学成分及其抗烟草花叶病毒活性研究被引量：4
- 2020年
- 前期研究发现seco-pregnane类甾体苷具有较强的抗烟草花叶病毒(TMV)活性,为进一步寻找活性化学成分,开展白薇化学成分研究。从白薇乙醇提取物的氯仿部位中分离得到10个单体化合物,根据其理化性质以及波谱数据鉴定为:glaucogenin-C 3-O-α-L-diginopyranosyl-(1→4)-β-D-thevetopyranoside(1)、glaucogenin-C 3-O-β-D-oleandropyranosyl-(1→4)-β-D-digitoxopyranosyl-(1→4)-α-L-cymaropyranoside(2)、glaucogenin-C 3-O-β-D-glucopyranosyl-(1→4)-β-D-glucopyranosyl-(1→4)-β-D-oleandropyranoside(3)、glaucogenin-A 3-O-α-L-cymaropyranosyl-(1→4)-β-D-digitoxopyranosyl-(1→4)-β-D-oleandropyranoside(4)、glaucogenin-A 3-O-α-L-diginopyranosyl-(1→4)-β-D-cymaropyranosyl-(1→4)-β-D-oleandropyranoside(5)、glaucogenin-A 3-O-α-L-cymaropyranosyl-(1→4)-α-L-cymaropyranosyl-(1→4)-β-D-oleandropyranoside(6)、glaucogenin-A 3-O-α-L-cymaropyranosyl-(1→4)-β-L-cymaropyranosyl-(1→4)-β-L-cymaropyranoside(7)、glaucogenin-A 3-O-α-L-cymaropyranosyl-(1→4)-β-D-cymaropyranosyl-(1→4)-β-L-cymaropyranoside(8)、antofine(9)、2-O-β-D-fructofuranosyl-β-D-glucopyranoside(10)。化合物1~8,10均为首次从该植物中分离得到。采用半叶枯斑法,从钝化活性、保护活性、治疗活性三方面评估化合物1~9的生物活性,结果表明,化合物1和9具有显著的抗TMV活性。
- 晏英汤磊王建塔胡嘉琪徐冉朱高峰郝小江
- 关键词：白薇化学成分分离纯化
- 吲哚类化合物GY3通过AMPK/COX-2信号通路诱导乳腺癌细胞MCF-7凋亡被引量：4
- 2017年
- 目的探究吲哚类化合物GY3对人乳腺癌MCF-7细胞增殖和凋亡的作用,及其对腺苷酸活化蛋白激酶/环氧合酶-2(AMPK/COX-2)信号通路的影响。方法以AMPK激活剂5-氨基-4-甲酰胺咪唑核糖核苷酸(AICAR)和COX-2抑制剂塞来昔布为阳性对照药物,利用MTT方法、流式细胞术检测不同浓度的GY3、AICAR、塞来昔布及AICAR+塞来昔布联用对MCF-7细胞增殖和凋亡的影响;用Western blot方法检测不同浓度GY3和AMPK抑制剂Compound C联用对MCF-7细胞乙酰辅酶A羧化酶、磷酸化乙酰辅酶A羧化酶(P-ACC)、COX-2蛋白表达的影响。结果 GY3可上调PACC的表达、下调COX-2的表达(P<0.01,P<0.05),同时显著降低MCF-7细胞的活力(P<0.01,P<0.05),抑制MCF-7细胞的增殖,诱导MCF-7细胞发生凋亡(P<0.05),并且呈现一定的浓度依赖性;Compound C可有效地阻断GY3对AMPK的激活和COX-2的抑制作用,其作用与AICAR、塞来昔布及AICAR+塞来昔布联用的比较显示GY3的抑癌活性较高。结论 GY3能有效抑制乳腺癌细胞MCF-7的增殖,诱导其凋亡,其机制与激活AMPK、抑制COX-2的表达有关。
- 胡楚娇周波杨英杨付梅孙黔云汤磊
- 关键词：乳腺癌AMPKCOX-2凋亡
- 非奈利酮的合成
- 2022年
- 该文合成了糖尿病肾病治疗药物非奈利酮。用3,5,5-三甲基-4,6-二氧杂环己-2-烯-1-酮(16)与3-羟基丙腈反应得到乙酰乙酸2-氰基乙酯(6),然后与4-氰基-2-甲氧基苯甲醛和4-氨基-5-甲基-2-羟基吡啶发生连续的Knoevenagel缩合和Hantzsch环化反应,最后再通过O-烷基化、水解、氨解和手性色谱柱拆分得非奈利酮,总收率30.8%(以16计),纯度99.7%,ee值99.4%。改进后的工艺操作简便、反应温和、收率提高、成本降低。
- 毛远湖程飞贺庆刘斌汤磊
- 关键词：糖尿病肾病二氢吡啶类
- 抗肿瘤候选药物Gedatolisib在体外血浆和人工胃/肠液中的稳定性研究及其降解产物分析被引量：3
- 2020年
- 目的:考察抗肿瘤候选药物Gedatolisib在体外血浆和人工胃/肠液中的稳定性,并分析其在体外血浆中可能的降解产物。方法:采用高效液相色谱法,以吲哚美辛为内标,分别检测Gedatolisib在SD大鼠(雄性)血浆中孵育0、0.5、1.0、1.5、2.0、3.0 h和在空白人工胃液(pH 1.3,不含酶)、空白人工肠液(pH 6.8,不含酶)、人工胃液(pH 1.3,含胃蛋白酶)、人工肠液(pH 6.8,含胰蛋白酶)中孵育0、0.5、1.0、2.0、3.0、4.0、6.0 h的含量变化,计算其剩余百分比;利用超高效液相色谱-四极杆-飞行时间质谱(UPLC-QTOF/MS)技术分析空白血浆和血浆孵育样品的总离子流图,比较差异峰并通过MS图推测降解产物。结果:Gedatolisib在大鼠血浆中孵育2.0 h时的剩余百分比约为63%,继续孵育无明显变化;在空白人工肠液中孵育不同时间的剩余百分比均在(99.18±2.15)%^(103.20±3.41)%范围内;在人工肠液中孵育2.0 h的剩余百分比降至(88.76±1.53)%,在空白人工胃液中孵育2.0 h的剩余百分比降至(85.63±1.55)%,继续孵育均无明显变化;在人工胃液中孵育的剩余百分比从0 h的(94.94±3.52)%降至6.0 h的(16.19±1.17)%。UPLC-Q-TOF/MS的总离子流图显示,血浆孵育样品与空白血浆的差异峰出现在正离子模式扫描下的6.42 min处,该峰扫描通道可见m/z 616.3351、632.3277、630.3170、602.2786[M+H]+的分子离子峰,推测Gedatolisib在大鼠血浆中可能生成1-(4-(3-(4,6-双吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)脲基)苯甲酰基)-N,N-二甲基哌啶-4-氧化胺、1-(4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-羰基)苯基)-3-(4-(4-吗啉-6-(3-氧代吗啉)-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)脲和1-(4-(3-(4-(4,6-双吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)脲基)苯甲酰基)-N-甲基哌啶等3个降解产物。结论:Gedatolisib在大鼠血浆中不稳定,可能发生末端氮原子氧化、吗啉环氧化和末端氮脱甲基化等反应;在人工肠液和空白人工胃/肠液中稳定性良好,在胃蛋白酶存在下发生明显降解。
- 武婷婷张宇杜瑶陈瑞王丽丽彭鸿曼汤磊王颖张吉泉
- 关键词：人工胃液人工肠液降解产物
- 抗阿尔兹海默症灯盏乙素苷元衍生物设计、合成及活性研究
- 2023年
- 基于阿尔兹海默症(AD)发病机制的复杂性,为了开发多功能的抗AD药物,根据多靶点导向配体(Multi-target directed ligands,MTDLs)策略,以灯盏乙素苷元为骨架,通过不同的连接体,连接具有胆碱酯酶抑制作用的N,N-双取代氨基甲酸酯片段和具有单胺氧化酶抑制作用的炔丙胺、N-甲基炔丙胺片段,设计并合成9个双靶点抗AD化合物,结构经过1HNMR、13CNMR和ESI-MS鉴定。对目标化合物进行胆碱酯酶和单胺氧化酶的活性测试,其中2-(4-((二甲基氨基甲酰基)氧基)苯基)-5,6-二羟基-4-氧代-4H-色烯-7-基5-(甲基(丙-2-炔-1-基)氨基)-5-氧代戊酸酯对两种酶具有相对较好的抑制活性。酶动力学结果说明该化合物对乙酰胆碱酯酶是混合型抑制。上述化合物不仅对自身和Cu2+诱导的A_(β1-42)聚集具有良好的抑制作用(87.57%和82.22%),而且还能诱导自身和Cu^(2+)诱导的Aβ_(1-42)原纤维的分解(75.01%和77.40%)。该化合物可以进行进一步结构优化和活性测试,为多靶点抗阿尔兹海默症提供候选化合物。
- 李慧何筑陈娇李勇军李勇军傅晓钟
- 关键词：阿尔兹海默症胆碱酯酶单胺氧化酶
- 沙格列汀的合成被引量：3
- 2017年
- 以金刚烷乙酸为起始原料,经溴代、混酸氧化、氨解、氨基Boc保护以及(1R,2S)-2-氨基-1,2-二苯基乙醇拆分得到(S)-N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷甘氨酸,之后再与(1S,3S,5S)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺对甲苯磺酸盐在HATU条件下缩合得到N-[(1S)-2-[(1S,3S,5S)-3-氨甲酰基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-基]-1-(3-羟基-1-金刚烷)-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯,最后经酰胺脱水、氨基脱保护反应得到沙格列汀,总收率为16.1%,纯度为99.8%,e.e.>99.9%。
- 王建塔杨果蔡进张毅汤磊
- 关键词：沙格列汀2型糖尿病
