程海旭
- 作品数：7 被引量：6H指数：1
- 供职机构：北京大学基础医学院药理学系更多>>
- 发文基金：国家自然科学基金更多>>
- 相关领域：医药卫生理学更多>>
- 抗癫痫新药氯桂丁胺与药物代谢酶CYP450的相互作用
- 目的 研究新型桂皮酰胺类抗癫痫化合物氯桂丁胺体内代谢的CYP450同工酶亚型及其对6种主要CYP450同工酶活性的影响.方法 超高速离心法制备大鼠肝微粒体,高效液相色谱法定量分析氯桂丁胺原型药、代谢物、6种CYP450同...
- 王昕程海旭丁宇李强王淑梅李璞逯颖媛楼雅卿章国良
- 关键词：CYP450肝微粒体药物-药物相互作用
- 异源物代谢的表观遗传学变异影响抗癫痫药3,4-DCPB药物代谢动力学表型个体差异
- 2023年
- 抗癫痫药物治疗是控制癫痫的主要方法,但由于个体间对药物处置的差异性,患者对目前治疗的反应性并不一致。本研究通过在健康志愿者中进行的临床Ⅰ期剂量递增试验,考察了遗传和表观遗传变异是否影响抗癫痫药物氯桂丁胺(3,4-DCPB)的药代动力学表型。采用液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)法测定血浆中3,4-DCPB母药及其主要代谢物M1的浓度。通过基因分型和DNA甲基化水平分析细胞色素P4502D6(CYP2D6)、CYP2C9、CYP1A2、CYP2C19、CYP3A5、转运体ABCB1(C1236T)、核受体AhR、CAR和PXR的单核苷酸多态性(SNPs)。与野生型CYP2D6*1/*1纯合子(广泛代谢型,EMs)相比,变异等位基因CYP2D6*10携带者(中间代谢型,IMs)中,代谢产物M1与3,4-DCPB母药的药时曲线下面积(AUC0–t)的比值更低,血浆半衰期(t1/2)更久,DNA甲基化水平更高。这些数据表明胞嘧啶的丢失(CYP2D6*10,C>T)所诱导的表观基因突变可能解释3,4-DCPB基因型、表观基因型和药代动力学表型在个体差异之间的关系,为癫痫的个性化治疗提供新的思路。
- 逯颖媛张梅尹胜菊董晓娜张志远程海旭屠鹏飞窦桂芳车永胜徐争辉徐枫王宪吕闯楼雅卿章国良
- 关键词：药物代谢动力学
- 抗癫痫新药氯桂丁胺的体外代谢研究
- 目的 1类新药氯桂丁胺(3,4-二氯苯丙烯酰另丁胺,3,4-dichlorophenyl-propenoyl-sec.-butylamine,3,4-DCPB)具有良好的抗癫痫治疗应用前景.本研究主要考察其在体外经肝微粒...
- 王昕程海旭丁宇李强王淑梅李璞逯颖媛楼雅卿章国良
- 关键词：肝微粒体体外
- 抗癫痫新药氯桂丁胺与药物代谢酶CYP450的相互作用
- 2016年
- 目的研究新型桂皮酰胺类抗癫痫化合物氯桂丁胺体内代谢的CYP450同工酶亚型及其对6种主要CYP450同工酶活性的影响。方法超高速离心法制备大鼠肝微粒体,高效液相色谱法定量分析氯桂丁胺原型药、代谢物、6种CYP450同工酶探针药(CYP1A2/非那西汀、CYP2E1/氯唑沙宗、CYP3A/硝苯地平、CYP2C9/甲苯磺丁脲、CYP2C19/S-美芬妥英、CYP2D6/右美沙芬)代谢物,在大鼠肝微粒体、6种重组人源CYP450同工酶孵育模型中浓度的变化。结果 6种重组人源CYP450同工酶分别与氯桂丁胺共孵育,以及6种特异性CYP450同工酶抑制剂(α-奈黄酮/CYP1A2、磺胺苯吡唑/CYP2C9、奥美拉唑/CYP2C19、奎尼丁/CYP2D6、二乙基二硫氨甲酸/CYP2E1、酮康唑/CYP3A)分别与氯桂丁胺及大鼠肝微粒体共孵育结果显示,参与氯桂丁胺生物转化的主要代谢酶亚型包括代谢物M1(CYP2D6),M2(CYP1A2),M3(CYP2C19和CYP3A4)。氯桂丁胺在0.1~16μg·m L-1浓度范围内对CYP1A2,CYP2E1和CYP3A酶活性无显著性影响。在2~16μg·m L-1浓度范围内显著性抑制CYP2C9酶活性(抑制率60.45%~97.64%)、CYP2C19酶活性(抑制率50.44%~77.44%)、CYP2D6酶活性(抑制率35.92%~71.43%)。结论本研究结果提示氯桂丁胺可经多酶代谢,其自身的代谢清除可能不易受单一CYP450亚型遗传因素所干扰,但由于其抑制CYP2C9,CYP2C19及CYP3A的活性,如与相应底物类药物合用时应注意药物-药物间相互作用。
- 王昕程海旭丁宇李强王淑梅李璞逯颖媛楼雅卿章国良
- 关键词：CYP450肝微粒体药物-药物相互作用
- 新型利尿药PU-48在生物样本中LC-MS/MS检测方法的建立与确证
- 2016年
- 目的建立和确证以尿素通道蛋白作为药物靶点的噻吩并喹啉类新型利尿药3-甲氧基-6-氨基-噻吩并[2,3-b]喹啉-7-羧酸甲酯(PU-48)在生物样本中的液相色谱串联质谱(LC-MS/MS)检测方法。方法采用Shimadzu LC-20A高效液相色谱串联AB Sciex API 4000 QTRAP质谱仪,Inertsil ODS-4 C18色谱柱(100×2.1 mm,3μm)。流动相为0.05%的乙腈-水溶液,流速0.3 m L·min-1,梯度洗脱。使用醋酸甲地孕酮作为内标,PU-48和内标分别选择m/z 289.1→257.1和m/z 385.3→267.1作为定量的离子对。血浆样本使用乙酸乙酯进行液-液萃取,37℃下氮气吹干重溶,取5μL进样。结果在上述条件下,PU-48的保留时间为6.2 min,内标的保留时间为7.2 min,分离良好且不受内源性物质的干扰。血浆外加药物标准曲线范围0.1~1000 ng·m L-1,相关系数大于0.99,最低检测限(LOD)为0.05 ng·m L-1,定量下限(LLOQ)为0.1 ng·m L-1。大鼠血浆外加低、中、高三个浓度(0.2,10.0,500.0 ng·m L-1)质控点PU-48的日内及日间准确度(RE)分别为<12.95%及<-9.55%,日内及日间精密度(RSD)分别为<4.14%及<8.29%,绝对回收率在85.25~98.10%。4℃下放置96 h的准确度精密度分别为<8.12%和<6.07%。结论本研究所建立的LC-MS/MS检测方法的的特异性、灵敏度、精密度、准确度符合《药物非临床药代动力学研究技术指导原则》的要求。
- 张志远王昕逯颖媛李璞程海旭杨宝学章国良
- 关键词：LC-MS/MS利尿药大鼠血浆
- 新型利尿药PU-48在生物样本中LC-MS/MS检测方法的建立与确证
- 目的 建立和确证以尿素通道蛋白作为药物靶点的噻吩并喹啉类新型利尿药3-甲氧基-6-氨基-噻吩并[2,3-b]喹啉-7-羧酸甲酯(PU-48)在生物样本中的液相色谱串联质谱(LC-MS/MS)检测方法.方法 采用Shima...
- 张志远王昕逯颖媛李璞程海旭杨宝学章国良
- 关键词：LC-MS/MS利尿药大鼠血浆
- 甾体激素类药物与细胞色素P450代谢酶系相互作用的研究进展被引量：6
- 2015年
- 甾体激素主要包括肾上腺糖皮质激素、雌激素、孕激素、雄激素和维生素D,临床常用的甾体激素类药物多为其衍生物或人工合成品。细胞色素P450(CYP450)代谢酶系在甾体激素的生物合成及代谢清除过程中起着关键的作用,而甾体激素也可通过对CYP450的诱导或抑制而影响其酶蛋白表达及代谢活性,二者之间的相互作用决定了临床多种疾病(如肿瘤、炎症或自身免疫性疾病)发生的易感性及药物疗效。本文对甾体激素类药物与细胞色素P450代谢酶系相互作用的研究进展进行阐述。
- 程海旭章国良
- 关键词：甾体激素细胞色素P450代谢
