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Identification of FDA-Approved Drugs as Modulators of Multidrug Resistance Protein 2 (MRP2/ABCC2) Expression Levels in MRP2-Overexpressing Cells: Preliminary Data
2024年
Multidrug Resistance Protein 2 (MRP2) is an ATP-dependent transmembrane protein that plays a pivotal role in the efflux of a wide variety of physiological substrates across the plasma membrane. Several studies have shown that MRP2 can significantly affect the absorption, distribution, metabolism, excretion, and toxicity (ADMET) profiles of many therapeutic drugs and chemicals found in the environment and diet. This transporter can also efflux newly developed anticancer agents that target specific signaling pathways and are major clinical markers associated with multidrug resistance (MDR) of several types of cancers. MDR remains a major limitation to the advancement of the combinatorial chemotherapy regimen in cancer treatment. In addition to anticancer agents, MRP2 reduces the efficacy of various drug classes such as antivirals, antimalarials, and antibiotics. The unique role of MRP2 and its contribution to MDR makes it essential to profile drug-transporter interactions for all new and promising drugs. Thus, this current research seeks to identify modulators of MRP2 protein expression levels using cell-based assays. A unique recently approved FDA library (372 drugs) was screened using a high-throughput In-Cell ELISA assay to determine the effect of these therapeutic agents on protein expression levels of MRP2. A total of 49 FDA drugs altered MRP2 protein expression levels by more than 50% representing 13.17% of the compounds screened. Among the identified hits, thirty-nine (39) drugs increased protein expression levels whereas 10 drugs lowered protein expression levels of MRP2 after drug treatment. Our findings from this initial drug screening showed that modulators of MRP2 peregrinate multiple drug families and signify the importance of profiling drug interactions with this transporter. Data from this study provides essential information to improve combinatorial drug therapy and precision medicine as well as reduce the drug toxicity of various cancer chemotherapies.
Vivian Osei PokuSurtaj Hussain Iram
基于OCT2MRP2探讨加味生脉饮对Lewis肺癌小鼠顺铂化疗的增效减毒机制被引量:1
2023年
【目的】观察加味生脉饮对顺铂化疗Lewis肺癌小鼠有机阳离子转运体2(OCT2)、多药耐药相关蛋白2(MRP2)的影响,探讨其对Lewis肺癌小鼠顺铂化疗的增效减毒机制。【方法】采用腋窝皮下接种Lewis肺癌细胞(LLC)构建肺癌移植瘤小鼠模型,造模成功后随机分为对照组、顺铂组、联合组(顺铂联合加味生脉饮)和生脉饮组,每组7只小鼠,给药14 d。观察4组小鼠一般状态、肿瘤生长情况,肿瘤、肾脏组织病理学以及血清尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)浓度。通过免疫组织化学染色(IHC)和Western Blot的方法检测OCT2MRP2蛋白表达情况,并使用高效液相色谱串联质谱(HPLC-MS/MS)法测定肾脏和肿瘤组织中顺铂含量。【结果】(1)给药结束后,各组小鼠体质量均有下降,顺铂组下降幅度最大,顺铂组体质量变化显著高于联合组、生脉饮组(P<0.05),生脉饮组和联合组小鼠一般状态均优于对照组和顺铂组。(2)干预结束时,顺铂组肿瘤体积和质量小于生脉饮组和对照组,联合组肿瘤体积和质量显著小于顺铂组(P<0.05)。(3)组织病理学结果显示:生脉饮组、对照组肿瘤细胞结构清晰,细胞形态正常;顺铂组与联合组可见肿瘤细胞坏死,肿瘤细胞边缘模糊,联合组肿瘤细胞坏死面积更大。生脉饮组、对照组肾脏细胞形态正常;联合组肾脏细胞损伤较轻,无明显病变;顺铂组肾组织明显病变,肾小管上皮细胞边缘模糊。(4)顺铂组小鼠血清BUN、Cr水平显著高于其他3组(P<0.05)。(5)顺铂组肾脏组织OCT2表达相比对照组显著增加,联合组OCT2表达相比顺铂组显著降低(均P<0.05);顺铂组肿瘤组织MRP2表达相比对照组显著增加,联合组MRP2表达相比顺铂组显著降低(均P<0.05)。(6)联合组肿瘤组织中顺铂含量显著高于顺铂组,联合组肾脏组织中顺铂含量显著低于顺铂组(均P<0.05)。【结论】OCT2MRP2在顺铂肾脏毒性与耐药性中起重要的调控作用,加味生�
徐虹云吴春玉吴林霖刘庆南王丹凝客蕊
关键词:加味生脉饮顺铂化疗肺癌肾毒性小鼠
菌草灵芝多糖肽对Caco-2细胞MDR1、MRP2基因表达水平的影响被引量:4
2023年
使用CCK-8比色法研究菌草灵芝多糖肽(JCGLPP)对人结肠腺癌上皮细胞(Caco-2)存活率的影响;采用PCR检测JCGLPP作用不同时间后对Caco-2细胞中P-糖蛋白的编码基因MDR1和多药耐药相关蛋白-2的编码基因MRP2表达水平的影响.结果显示:0.1~500μg·mL^(-1)JCGLPP对Caco-2细胞无毒性;10μg·mL^(-1)JCGLPP作用1~48 h能抑制MDR1基因的表达,对MRP2基因的表达呈先抑后扬的趋势.表明JCGLPP可抑制MDR1基因的表达,对MRP2基因表达的影响与其作用时间有关.
谢晶周童晖孙连月李晶林占熺
关键词:P-糖蛋白CACO-2细胞
基于MRP2/3的何首乌中肝毒性化合物的快速筛选方法
本发明涉及一种基于计算机分子对接技术的何首乌中肝毒性化合物的筛选方法,其包括以下步骤:(1)获得何首乌中至少一种待检化合物的三维化学结构;(2)获得MRP2MRP3的蛋白同源模建结构,并分别确定MRP2MRP3的活性...
马双成汪祺文海若李勇杨建波于健东姚令文
基于PXR--P--gp/Mrp2信号轴探讨PEG化脂质体产生ABC现象机理
脂质体(Liposomes,Lip)经聚乙二醇(Polyethylene glycol,PEG)修饰后能延长其在体内的循环时间,减少被单核巨噬细胞的清除,因而被广泛用于纳米药物递送系统设计和开发[1-2]。然而,当间隔一...
陆慧毓
关键词:转运蛋白代谢机制
MRP2/MRP3转运体为作用靶点的何首乌中肝毒性成分筛选被引量:3
2022年
目的:建立以胆红素外排转运体多药耐药相关蛋白2(MRP2)、MRP3为靶点的何首乌中潜在肝毒性成分的快速筛选方法,并评价相关化合物的肝毒性大小。方法:采用计算机分子对接方法对何首乌中的主要单体成分进行高通量筛选,以MRP2MRP3转运体底物胆红素为参考对象,将48个目标单体与MRP2MRP3蛋白进行分子对接,实现虚拟筛选;采用CCK-8细胞计数试剂盒法考察目标单体对肝细胞HepaRG的毒性作用;应用实时荧光定量聚合酶链式反应(qRT-PCR)测定目标单体对HepaRG细胞外排转运体MRP2MRP3 mRNA相对表达量的影响。结果:MRP2对接结果显示,大黄素-6-O-β-D-葡萄糖苷、大黄素甲醚-8-O-β-D-(6’-O-乙酰基)-葡萄糖苷、反式二苯乙烯苷高于底物胆红素与MRP2对接打分值的80%;MRP3对接结果显示,大黄酚-8-O-β-D-葡萄糖苷、大黄素-6-O-β-D-葡萄糖苷、大黄素-8-O-β-D-葡萄糖苷、大黄素甲醚-8-O-β-D-(6’-O-乙酰基)-葡萄糖苷、大黄酸-8-O-β-D-葡萄糖苷、大黄酚-8-O-β-D-葡萄糖苷及芦荟大黄素-8-O-β-D-葡萄糖苷高于底物胆红素与MRP3对接打分值的80%,因此上述单体可被初步推测为潜在肝毒性成分。体外细胞毒性实验结果表明,大黄素-8-O-β-D-葡萄糖苷[半数抑制浓度(IC_(50))为21.37μg·mL^(-1)]和芦荟大黄素-8-O-β-D-葡萄糖苷(IC_(50)为6.96μg·mL^(-1))表现出较明显的肝细胞毒性,并可显著影响外排转运体MRP2MRP3 mRNA表达水平(P<0.05)。结论:建立的以MRP2MRP3为靶点的分子对接法初步筛选得到了何首乌中潜在的肝毒性成分,并对其毒性大小进行了评价,为何首乌的临床安全用药提供了参考。
汪祺文海若马双成
关键词:何首乌多药耐药相关蛋白2肝毒性
香烟烟雾和LPS诱导的肺部炎症下MRP2表达的变化及其调控机制的研究
MRP2是一种ATP结合盒转运蛋白,参与转运范围广泛的化合物,可以外排肺部慢性炎症因子和烟雾致炎物质,在解毒和化学保护中发挥重要作用。香烟烟雾里的尼古丁、氨、一氧化碳、氮氧化合物等可以对人的肺部造成损伤,已经证明吸烟是导...
方鑫
关键词:MRP2FXR
慢性皮质酮暴露调节肉鸡肝脏MRP2基因扰乱胆汁酸池昼夜节律的研究
胆汁酸主要由肝脏中的胆固醇合成,是一类两性小分子,不仅在机体营养吸收中起重要作用,还是关键的信号分子参与调节葡萄糖、脂类、能量、药物和胆汁酸自身的代谢。动物胆汁酸的稳态依赖于肠肝循环的正常运行,对机体的健康有重要意义。现...
张艾珈
关键词:肉鸡胆汁酸糖皮质激素昼夜节律
基于转运体MRP2和P-gp研究甘草酸对雷公藤多苷所致肝损伤的保护作用及机制被引量:2
2021年
目的基于药物转运体多药耐药相关蛋白2(MRP2)、P-糖蛋白(P-gp)探讨甘草酸对雷公藤多苷所致肝损伤的保护作用及机制。方法将40只雄性SD大鼠随机分为4组,即空白组、雷公藤多苷组、甘草酸组以及联合组(雷公藤多苷+甘草酸)。采用ELISA法测定大鼠血清及胆汁中谷草转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)、总胆红素(TBIL)和总胆汁酸(TBA)的水平,通过HE染色判断大鼠肝脏病理情况。运用qRT-PCR法和Western blot法检测MRP2、P-gp基因和蛋白的表达情况。结果与空白组比较,雷公藤多苷组大鼠血清中AST、ALT、TBA、TBIL显著上升(P<0.01),胆汁中TBA、TBIL含量显著降低(P<0.01)。与雷公藤多苷组比较,联合组大鼠血清中AST、ALT、TBA、TBIL显著降低(P<0.05,P<0.01),胆汁中TBA、TBIL含量升高(P<0.05,P<0.01)。肝脏病理结果显示,雷公藤多苷组肝细胞排列紊乱,部分区域可见坏死灶;联合组中甘草酸能有效改变雷公藤多苷对肝细胞的损伤作用;空白组以及甘草酸组未见异常变化。与空白组比较,雷公藤多苷组大鼠肝脏Mdr1a、Mdr1b、MDR2 mRNA表达量以及P-gp蛋白表达均明显降低(P<0.05,P<0.01),同时MRP2 mRNA表达量和蛋白表达也显著下降(P<0.05,P<0.01)。联合组Mdr1a、Mdr1b、MDR2 mRNA以及P-gp蛋白表达显著上调(P<0.05,P<0.01),MRP2 mRNA表达量和蛋白表达也不同程度被上调(P<0.05,P<0.01)。结论雷公藤多苷所致肝损伤可能是抑制了肝脏MRP2和P-gp转运体,导致毒性物质外排减少,而甘草酸可以上调MRP2和P-gp基因和蛋白的表达,逆转雷公藤多苷对转运体的抑制作用,加快毒素排出,降低雷公藤多苷对肝脏的损伤。
鞠爱霞胡勇单万亭赵娇肖洪彬李秋红
关键词:雷公藤多苷肝损伤甘草酸多药耐药相关蛋白2
OCT2/MRP2在黄芪甲苷联合顺铂的减毒增效作用中的机制研究被引量:13
2021年
肾损伤和肿瘤细胞化疗敏感性下降已成为顺铂(CDDP)临床应用中两个亟需解决的问题。抑制肾脏中的有机阳离子转运体2 (OCT2)和肿瘤中的多药耐药相关蛋白2 (MRP2)分别能够达到减轻CDDP肾损伤和增强CDDP化疗敏感性的作用。本研究考察黄芪中的代表性物质黄芪甲苷(AS IV)是否能够同时抑制肾脏中的OCT2和肿瘤中的MRP2,从而达到减轻CDDP诱导的肾损伤并增加其抗肿瘤效果的作用。本研究动物实验由吉林大学第一医院动物伦理委员会审核并批准。通过构建小鼠Lewis肺癌细胞(LLC)肿瘤荷瘤小鼠考察联合给予AS IV和CDDP对肿瘤的生长情况进行观察,并通过对肿瘤组织H&E和TUNEL染色评价肿瘤的凋亡情况。通过血清生化指标和肾脏组织H&E染色评价肾损伤情况。采用Western blotting和免疫组化染色的方法考察肾脏中OCT2和肿瘤中MRP2的蛋白表达,最后通过HPLC-MS/MS测定肾脏和肿瘤组织中CDDP的含量。结果表明,联用AS IV能够减慢肿瘤组织的增殖速度,并增强CDDP诱导的肿瘤凋亡作用。血清生化指标显示,联用AS IV后能够降低肌酐和尿素氮水平,结合H&E染色结果证明AS IV能够减轻CDDP诱导的肾损伤。其减毒增效作用可能与分别抑制肿瘤组织中MRP2和肾脏中OCT2的蛋白表达有关,并最终引起CDDP在肿瘤组织中的含量上升以及在肾脏组织的含量下降。此研究为合理的联合使用化疗药物与中草药资源提供了新的尝试。
曲晓宇翟婧卉高欢陶娌娜张月明巩佳威宋燕青
关键词:多药耐药相关蛋白2黄芪甲苷顺铂化疗敏感性

相关作者

曲晓宇
作品数:128被引量:370H指数:12
供职机构:吉林大学第一医院
研究主题:MRP2 转运体 血药浓度 甲氨蝶呤 回顾性分析
周利婷
作品数:35被引量:50H指数:5
供职机构:吉林大学第一医院
研究主题:MRP2 转运体 多药耐药相关蛋白2 雷公藤甲素 血药浓度
陶娌娜
作品数:133被引量:375H指数:12
供职机构:吉林大学第一医院
研究主题:META分析 合理用药 MRP2 治疗急性脑梗死 住院患者
宋燕青
作品数:678被引量:1,127H指数:16
供职机构:吉林大学
研究主题:临床药师 静脉用药调配中心 合理用药 药学监护 品管圈
杨汝春
作品数:171被引量:436H指数:12
供职机构:杭州市中医院
研究主题:肾小管上皮细胞 白藜芦醇 TGF-Β1诱导 足细胞 复方积雪草