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新型磷酸二酯酶特异性抑制剂的发现及识别机制被引量：2: 2017年; 磷酸二酯酶(PDE)通过催化水解细胞内第二信使(环磷酸腺苷cAMP,或环磷酸鸟苷cGMP),以降低细胞内cAMP或cGMP的浓度,从而中止这两个第二信使所传导的生理作用。PDEs作为新型的药物作用靶点,参与多种疾病的治疗,已成为新药研发的重要靶点。截至目前,已有多个PDE抑制剂药物上市(PDE5:5个,治疗性功能障碍和肺动脉高压;PDE4:3个,治疗慢性阻塞性肺病等),其中最出名的案例是用于治疗男性勃起功能障碍和肺动脉高压的PDE5抑制剂西地那非。然而,低选择性是这些PDE抑制剂的主要缺陷。近期我们针对PDE4,5,8,9和10等亚型,通过基于结构的药物分子设计,合成并发现多类高选择性的抑制剂。如,1)合成近150个PDE9抑制剂,从中发现抑制效应最强的高选择性先导结构3r。3r(IC_(50)=0.6 nmol·L^(-1),对PDE1选择性为788倍),活性和选择性均明显优于临床Ⅱ期的辉瑞抑制剂PF-04447943。通过晶体结构分析,发现3r与PDE9特有残基Y424形成氢键,是其具有高倍选择性的结构基础,这为PDE9高选择性抑制剂提供了新的设计策略。此外共晶结构还揭示3r和A452形成一个氢键,而PF-04447943未显示这种结合模式。通过设计与A452形成氢键,可提高化合物的抑制效应。2)合成近100个多个PDE5抑制剂,从中发现抑制剂从中发现抑制效应最强的高选择性先导结构1610。1610(IC_(50)=5.0 nmol·L^(-1),对PDE6选择性为100倍)的抑制活性与辉瑞药物西地那非相当,但选择性均明显优于西地那非(对PDE6选择性为2~3倍),动物实验也显示该类药物的抗动脉高压效果明显优于对照药物西地那非。通过分子模拟分析,发现1610进入靶标结构的Q2口袋,是1610具有100倍选择性的结构基础,这为PDE5高选择性抑制剂提供了新的设计策略。; 赖增伟吴德燕张天华黄仪有李哲吴一诺罗海彬; 关键词：磷酸二酯酶抑制剂

抗阿尔茨海默病新靶点药物—PDE9高选择性抑制剂的发现及作用机制研究: 磷酸二酯酶PDE9是新型抗阿尔茨海默病(AD)药物的作用靶点,其抑制剂显示出治疗AD的良好前景,引起了国际制药企业的广泛关注。但其抑制剂普遍存在亚型选择性低的缺陷,如何设计选择性抑制剂已成为PDE9研究的重大挑战之一。我...; 邵咏贤李哲蔡颖红罗海彬; 文献传递

新型磷酸二酯酶特异性抑制剂的发现及识别机制: 磷酸二酯酶(PDE)通过催化水解细胞内第二信使(环磷酸腺苷cAMP,或环磷酸鸟苷cGMP),以降低细胞内cAMP 或cGMP 的浓度,从而中止这两个第二信使所传导的生理作用.PDEs 作为新型的药物作用靶点,参与多种疾病...; 赖增伟吴德燕张天华黄仪有李哲吴一诺罗海彬; 关键词：磷酸二酯酶抑制剂

嘧啶类CDK1激酶抑制剂的三维定量构效关系被引量：2: 2012年; 1型细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent kinase 1,CDK1)在人体内是有效的抗癌作用靶标.使用三维定量构效关系研究方法,包括比较分子场分析法(comparative molecular field analysis,CoM-FA)和比较分子相似性指数分析法(comparative molecular similarity indices analysis,CoMSIA),分析23个CDK1激酶抑制剂的分子结构与生物活性之间的定量关系.相对其他类型电荷,当训练集加载Gasteiger-Huckel电荷时,CoMFA获得一个最优的三维定量构效关系模型,其交叉验证系数q2为0.668,非交叉验证相关系数R2为0.941,表明模型具有较好的预测能力.使用测试集交叉验证说明该模型稳定可靠,模型中立体场贡献率为69.8%,静电场贡献率为30.2%.; 罗海彬陈国文邵咏贤李哲刘明刘培庆; 关键词：药物化学药物分子设计三维定量构效关系抑制剂

磷酸二酯酶PDE4靶向抑制剂(白藜芦醇类似物)的发现及其作用机制研究: 磷酸二酯酶4(PDE4)是PDE超家族的一种同工酶,通过水解细胞内重要的第二信使cAMP,从而终结这些第二信使所传导的生化作用。PDE4已被证实为炎症、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、阿尔茨海默症等疾病药物的作用靶点。...; 蔡颖红赵鹏李哲何细新罗海彬; 关键词：磷酸二酯酶4 CAMP 分子模拟

基于靶标结构(重要氨基酸)的精准药物设计: 药物低选择性会导致明显的副作用或不良反应，从而阻碍活性先导化合物向候选药物的转化，甚至多个上市药物因选择低/毒副作用大而被退市。因此，在新药研发的早期阶段，获得高选择性且副作用低的先导物，已成为药物化学研究亟需解决的一个...; 李哲邵咏贤吴一诺罗海彬

抗阿尔茨海默病新靶点药物-PDE9高选择性抑制剂的发现及作用机制研究: 磷酸二酯酶PDE9 是新型抗阿尔茨海默病(AD)药物的作用靶点，其抑制剂显示出治疗AD 的良好前景，引起了国际制药企业的广泛关注.但其抑制剂普遍存在亚型选择性低的缺陷，如何设计选择性抑制剂已成为PDE9 研究的重大挑战之...; 邵咏贤李哲蔡颖红罗海彬

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李哲

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